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ope体育电竞app-「氧感知通路」获 2019 年诺贝尔生理学或医学奖 | 附解读

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北京时刻 10 月 7 日下午 5 点 30 分,2019 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单,来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研讨所的威廉凯林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯克里克研讨所的彼得拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格塞门扎(Gregg L. Semenza)摘得荣誉,以赞誉他们在细胞怎么感知和习惯氧气改动机制方面所作出的奉献。

▲William G Kaelin 教授(左)、Peter J Ratcliffe 教授(中)、以及 Gregg L Semenza 教授(右)

三位科学家在分子水平上阐明晰感触氧气含量的基本原理,提醒了其间重要的信号机制,为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病拓荒了新的临床医治途径。

HIF 调控基因的发现

生物体感触氧气浓度的信号辨认系统是生命最基本的功用,但是学界对此却所知甚少。氧气是很多生化代谢途径的电子受体,科学界对氧感应和氧稳态调控的研讨开端于促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)。

20 世纪 90 年代初,Semenza 和 Ratcliffe 开端研讨缺氧怎么引起 EPO 的发作。他们发现了一个不只会跟着氧浓度的改动发作相应的改动,还能够操控 EPO 的表达水平的「开关」,假如将其 DNA 片段刺进某基因旁,则该基因会被低氧条件诱导表达。

他们发现这个反响的「开关」是一种蛋白质,叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible fope体育电竞app-「氧感知通路」获 2019 年诺贝尔生理学或医学奖 | 附解读actors, HIF),但其功用远不止开关那么简略。

1995 年,Semenza 和博士后王光纯化了 HIF,清晰 HIF 编码基因,发现 HIF 由两种不同的 DNA 结合蛋白组成(HIF-1和 ARNT),并证明了 HIF-1 是经过红细胞和血管重生介导了机体在低氧条件下的习惯性反响。

随后, Semenza 和 Ratcliffe 又扩展了低氧诱导表达基因的品种。他们发现,除了 EPO, HIF-1 在哺乳动物细胞内能够结兼并激活触及代谢调理、血管重生、胚胎发育、免疫和肿瘤等进程的很多其他基因。

HIF-1蛋白的降解需求 VHL 蛋白参加

作为一种要害的调控蛋白,在缺氧环境下,HIF-1 会发动基因表达。当细胞转变为高氧条件时 HIF-1 的数量急剧下降。那么推进 HIF-1 损坏的原因是什么?答案来自一个意想不到的方向。

希佩尔-林道综合征 (Von Hippel–Lindau disease,VHL 综合征)是一种稀有的常染色体显性遗传性疾病。VHL 患者因为 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征, 触及脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等多个重要器官,

肿瘤学家 William Kaelin 一向企图弄清楚其病理,他发现典型的肿瘤有反常构成的重生血管,一起也有较多的 血管内皮生长因子 (VEGF) 与促红细胞生成素(EPO)。因此他自但是然地想到,缺氧通路是否在这种疾病里有着某种效果。

1996 年,关于患者细胞的剖析标明,一些本来应当在富氧环境下消失的基因,却意外地有着很多表达。而导入具有正常功用的 VHL 蛋白,则能反转这一现象。进一步的研讨标明,VHL 蛋白的特别才能,来源于与之ope体育电竞app-「氧感知通路」获 2019 年诺贝尔生理学或医学奖 | 附解读结合的一些特定蛋白,这包含了某种泛素连接酶。在这种酶的效果下,不被细胞所需求的蛋白会被打上「丢掉」的符号,并被送往蛋白酶体中降解。

风趣的是,人们立刻发现在富氧环境下,HIF-1 的组成部分 HIF-1,正是经过这一途径被降解激光近视。1999 年,Ratcliffe 教授团队又发现,HIF-1的降解需求 VHL 蛋白参加。Kaelin 教授也随之证明,VHL 与 HIF-1会直接结合。再后来,许多研讨人员逐步复原了整个进程——本来在富氧的环境下,VHL 会结合 HIF-1,并辅导后者的泛素化降解

层层级联调控

为什么 HIF-1只会在富氧环境下被降解呢?研讨人员对 HIF-1与 VHL 的结合区域做了进一步的剖析,并发现假使移除一个脯氨酸,就会按捺其泛素化。这正是 HIF-1的调控要害!在富氧环境下,氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合,构成羟基,而这一步反响需求脯氨酰羟化酶的参加。

因为这步反响需求氧原子的参加,因此比较简单了解,为何 HIF-1不会在缺氧环境下被降解。

当氧水平低(低氧)时,HIF-1被维护免于降解,积聚在细胞核中,与 ARNT 及低氧调理基因中的特定 DNA 序列(HRE)结合(1);在正常的氧气水平下,HIF-1被蛋白酶体敏捷降解(2);氧气经过向 HIF-1增加羟基(OH)来调理降解进程(3);随后,VHL 蛋白能够辨认 HIF-1并与之构成复合物,然后导致其以氧依赖性方法降解(4)。

小结

HIF 操控着人体和大多数动物细胞对氧气改动的杂乱又准确的反响,三位科学家一步步提醒生物氧气感知通路。

不只在基础科学上有其价值,还有望带来立异的疗法。比方假使能经过调控 HIF-1 通路,促进红细胞的生成,就有望医治贫血;而搅扰 HIF-1 的降解,则能促进血管生成,医治循环不良

另一方面,因为肿瘤的生成离不开重生血管,假如咱们能降解 HIF-1或相关蛋白 ,就有望对立恶性肿瘤。现在,已有相似的疗法进入了前期临床试验阶段。

咱们再次恭喜这三名科学家取得诺贝尔生理学或医学奖,是对他们所做成果的最佳认可!

得主简介

William G. Kaelin Jr.

1957 年出生于纽约,取得了杜克大学的博士学位,William Kaelin Jr 在约翰霍普金斯大学和达纳-法伯癌症研讨所接受了内科和肿瘤学的专科训练,一起在达纳-法伯癌症研讨所建立了自己的实验室,并与 2002 年正式成为哈佛医学院的正教授,从 1998 年开端,其就成为了霍华德休斯顿医学院的研讨员。

Sir Peter J. Ratcliffe

1954 年出生于英国兰开夏郡,其在剑桥大学学习医学,并在牛津大学接受了肾病学的专业训练,一起在牛津大学建立了自己独立的研讨小组,并于 1996 年成为正教授,现在 Sir Peter J. Ratcliffe 是 Francis Crick 研讨所的临床研讨主任,牛津 Target 发现研讨所的主任以及路德维希癌症研讨所的研讨成员。

Gregg L. Semenza

1956 年出生于纽约,其取得了哈佛大学的学士学位,并于 1984 年取得了宾夕法尼亚大学费城医学院的医学博士学位,一起在杜克大学接受了儿科专家的训练,并在约翰霍普金斯大学进行了博士后研讨ope体育电竞app-「氧感知通路」获 2019 年诺贝尔生理学或医学奖 | 附解读,建立了自己的研讨团队,1999 年 Gregg L. Semenza 成为了约翰霍普金斯大学的正教授,从 2003 年开端担任约翰霍普金细胞工程研讨所血管研讨方案小组的主任。

筛查

本文首发:肿瘤时刻

投稿及转载:yanxiaoqian@dxy.cn

题图:www.nobelprize.org

参考文献

1.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

2.Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3』to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

3.Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

4.Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

5.Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

6.Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-a to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2- regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472